Nordentas kommentarer til norsk rapport om fyllingsmaterialer
Rapporten ble bestilt av Helsedirektoratet i 2013, og resultatet forelå tidlig i 2014. Rapporten ble tilgjengelig januar 2015. Prosjektet testet et utvalg av de mest anvendte komposittmaterialene og metallegeringer som benyttes i tannhelsetjenesten i Norge, med særskilt fokus på offentlig tannhelsetjeneste. Prosjektet skulle bedømme om opplysninger gitt fra produsent er i overenstemmelse med produktets faktiske innhold og innenfor anbefalingene i de relevante harmoniserte standarder for medisinsk utstyr.
Funn som kan ha konsekvenser for klinisk bruk, eventuelt helsekonsekvenser, ble også belyst. Testingen er utført av avdeling for biomaterialer ved Det odontologiske fakultet, Universitetet i Oslo. Presentasjonen nedenfor er utdrag av rapporten.
BAKGRUNN
Hvite plastmaterialer brukes hovedsakelig ved konserverende terapi i Den offentlige tannhelsetjenesten. De plastmaterialene som brukes mest, er såkalte kompositter og glassionomerer, og de fleste herdes med herdelampe. Det finnes også materialer som kun herdes kjemisk. Denne lysherdingen kan, grunnet iboende egenskaper i materialene, aldri gi 100 % gjennomherding. Dette fører til at ureagerte stoffer (monomerer) lekker ut. Disse ureagerte monomerene i både uherdet og herdet tannfyllingsmateriale er kjent for å forårsake allergiske reaksjoner [1], celledød [2], påvirke fertilitet i dyr [3], fremme mutagenisitet/ genotoksisitet [4-7] og ha hormonaktige (xenoøstrogene) effekter [8-10].
Det er ikke kjent hvilke langtidsvirkninger store og mange plastfyllinger kan ha på folkehelsen, og da særlig blant utsatte sosioøkonomiske grupper i samfunnet. Det finnes svært mange produsenter av disse materialene. De ulike materialene har forskjellige egenskaper både med tanke på slitasjemotstand, styrke, utlekking av monomerer, grad av herding og indikasjonsområde. Det er viktig å få undersøkt egenskapene til de materialene som plasseres oftest i munnen til pasienter i Den offentlige tannhelsetjenesten. Videre er de forskjellige plastmaterialenes levetid av interesse, da kortere levetid medfører mer frekvente inngrep i pasienten med den risiko og kostnad det medfører.
Forskrift om medisinsk utstyr (FOR 2005-12-15 nr. 1690) regulerer produksjon, markedsføring, omsetning og bruk av medisinsk utstyr. Formålet med loven er å forhindre skadevirkninger, uhell og ulykker, samt sikre at medisinsk utstyr utprøves og anvendes på en faglig og etisk forsvarlig måte. Dentale materialer er medisinsk utstyr og skal være utstyrt med, eller vedlagt, opplysninger som er nødvendig for trygg og sikker bruk. Dette prosjektet har derfor også undersøkt om den informasjonen som fø
lger fyllingsmaterialene er tilfredsstillende.
NB: Own Brand Label (OBL) / Private Label / Egen merkevare EMV OBL – own brand labeller – er enhver som anskaffer et CE-merket medisinsk utstyr fra den opprinnelige produsenten for deretter å merke det med et eget varemerke og omsette det på markedet i eget navn. OBL er ikke den som opprinnelig produserer, men OBL får juridisk ansvar som produsent.
Utvelgelsen
Testene ble utført på de mest brukte (størst i innkjøpsvolum) komposittmaterialene i den offentlige tannhelsetjenesten i Akershus fylkeskommune, herunder konvensjonelle lysherdende kompositter og bulk-fill.
Dette kasus ble publisert i Focus 2006. Nå tas det fram for å minne om at det finnes eksempler på kompositt-allergi, og at tannlegene bør tenke seg om når de velger sin kompositt, eller tar i bruk nye biomaterialer. Pasienten reagerte voldsomt på komposittfyllinger. Etter utskifting, gikk reaksjonene bort etter 10 dager.
«TESTING AV DENTALE KOMPOSITTMATERIALER»
FUNN SOM KAN HA KONSEKVENSER FOR KLINISK BRUK / KONKLUSJON
Komposittmaterialer
4U, et såkalt OBL (”own brand label”) fyllingsmateriale, viste generelt dårlige resultater i samtlige tester. 4U viste spesielt høye cytotoksiske verdier, tilsvarende opp mot 60 % celledød, noe vi klassifiserer som en alvorlig cytotoksisk effekt på humane beinceller i kultur i dette oppsettet. 4U gav tre ganger høyere cytotoksiske verdier enn Z250. 4U viste også lav omsetningsgrad, høy frigjøring av monomerer og en CE-merking som tilsynelatende strider mot reglementet.
Blant bulk-fill-materialene hadde FBF og TBF moderate cytotoksiske verdier, og bør i likhet med 4U evalueres nærmere.
I klinisk bruk vil høyere eksponering av 4U, FBF og TBF kunne resultere i utvikling av kontaktallergier. Dette kan ha helsekonsekvenser for tannhelsepersonell og pasienter. Det ble avdekket diskrepanser i merking av to forskjellige resin-modifiserte glassionomerer (Photac Fil Quick Aplicap og Vitremer) fra samme produsent (3M). Avviket besto i manglende overenstemmelse mellom lot-nummer på ekstern og intern forpakning
(se Figur 4). Konsekvenser av en slik type feilmerking for klinisk bruk kan da være at produkter med mangler fortsatt blir brukt, f. eks. fyllinger som løsner, manglende herding eller alvorlige bivirkninger av fyllingen.
Et gjennomgående trekk er at flere testresultater er dårligere enn det produsentene oppgir!
Høydepunktene; resultater i testen
(Det anbefales at du leser selve rapporten om Dentale materialer, eller rapporten om ”Dentale kompositter”, som er et utdrag av hovedrapporten.)
Bruksanvisning
4U, Top Dent og SDR hadde ikke bruksanvisning på norsk. SDR hadde riktignok henvisning til en internett-link med fullstendig bruksanvisning på norsk.
Lekkasje (restmonomerutlekking)
In vitro-studier har vist at monomerer kan forårsake uønskede og cytotoksiske effekter, imidlertid er in vivo-påvirkningen på mennesker uviss. I herdet komposittmateriale er det vanligvis lave verdier av restmonomerer, noe som minimere den risikoen for bivirkninger og toksiske effekter som er observert av monomerer [22].
Materialene ble testet for innhold av følgende restmonomerer (µg/mL) i løsning:
HEMA Hydroksietyl-metakrylat
TEGDMA Trietylenglycol dimetakrylat
UDMA Diuretan-dimetakrylat
BisGMA Bisfenol A glyserolat dimetakrylat
TMPTMA Trimetylolpropan trimetylakrylat
TEC, 4U og TBF hadde høyere mengder av både BisGMA (Bisphenol A glyserolat dimetakrylat) og UDMA (Diuretan dimetakrylat) enn de andre fyllingsmaterialene. Own brand label 4U og Top Dent var de eneste fyllingsmaterialene som hadde restmonomer av type TMPTMA (Trimetylolpropan triakrylat). Filtek Z250 og XTE hadde generelt lavere utslipp av restmonomerer sammenliknet med andre fyllingsmaterialer.
Figur 6: Restmonomerinnhold av BisGMA, Diuretan-dimetakrylat (UDMA), Trimetylolpropan trimetylakrylat (TMPTMA) og Triethylenglycol dimetakrylat (TEGDMA) i de ulike komposittmaterialene
HERDEDYBDE
Optimal herdegrad (polymerisering) av lysaktiverte dentale komposittmaterialer er svært viktig for at komposittfyllingene skal kunne fungere optimalt klinisk. Det har vist seg at utilstrekkelig polymerisering vil resultere i reduserte fysiske egenskaper og at restmonomerer utvasket fra upolymerisert (uherdet) komposittmateriale kan irritere bløtvev og områder i fyllinger. Dårlig herding kan i tillegg føre til plakkakkumulering [26]. Alle bruksanvisningene anga lysintensitet for herding, med unntak av Top Dent.
BØYESTYRKE
Komposittmaterialer
plasseres ofte i områder som utsettes for store tyggebelastninger med komplekse tyggemønstre, og må dermed ha fysiske egenskaper som tåler høy bøyespenning [20]. Bøyestyrke gir et mål på hvor sterkt et dentalt fyllingsmateriale er, og forteller oss noe om hvor godt materialet tolerer tyggebelastninger
I brosjyren for 4U (tilgjengelig på hjemmesidene til LIC Scandenta) opplyses det at 4U har en bøyestyrke på 140 MPa. Målingene i testen viste gjennomsnitt på ca. 90 MPa: En forskjell fra virkeligheten på ca. 55%.
Videre presenterer 3M ESPE i sin Technical Product File at Z250 har en bøyestyrke på omkring 150 MPa med et svært lite standardavvik, noe denne testen ikke fant.
POLYMERISASJONSKRYMPING
En av de aller største utfordringene når det gjelder komposittmaterialer er den krympingen som inntrer under polymeriseringen. Dette kan resultere i spaltedannelse, som igjen kan føre til misfarging, degradering av hybridlaget, dannelse av sekundærkaries, pulpareaksjoner og tilslutt prematur utskifting. I denne undersøkelsen varierte krympingen fra 1,2 % for XTE til aller dårligst for 4U med 4,1 %.
Det er også slik at data fra enkelte produsenter ikke samsvarer med det som ble funnet i testen: Til eksempel lå polymeriseringskrymping for Z250 høyere i våre tester enn hos testene utført av produsenten.
MENGDE FYLLSTOFF
Tabellen nedenfor (Tabell 4) oppgir verdier for inorganisk mengdefyllstoff (wt %) i de forskjellige materialene slik de er oppgitt av produsentene (hvis tilgjengelig), sammenliknet med våre funn fra termogravimetrisk analyse (TG). 4U hadde 12% mer uorganisk fyllsstoff enn oppgitt; dobbelt så stort avvik TEC. De øvrige hadde likt eller mindre uorganisk fyllstoff enn angitt.
ELEMENTANALYSE (analyse som viser hvilke elementer / stoffer et legeme inneholder)
Det ble foretatt elementanalyse4 av alle fyllstoffene. Alle spektra inneholdt grunnstoffer som beskrevet enten i bruksanvisningen eller annen informasjon fra produsenten (ikke oppgitt for 4U og Top Dent). Dette vil si at materialene generelt sett inneholdt de fyllstoffene som produsenten oppga. Dette er i overenstemmelse med Forskrift om medisinsk utstyr (FOR 2005-12-15 nr. 1690)
Brosjyren til 4U oppgir at kompositten er en nanohybridkompositt med fluor. Det oppgis ikke hvilken fluorforbindelse dette er, men ingen spor av fluor finnes i EDS-analysen. Dette til sammenlikning med f.eks. SDR, som inneholder både barium-alumino-fluoro-borosilikatglass og strontium-alumino-fluorosilikat glass.
BIOKOMPATIBILITET OG TOKSIKOLOGISKE ANALYSER
Figur 34: Cytotoksitet på primær human osteoblast etter 24 timer
Figur 34 viser den cytotoksisk effekten av ekstrakt fra de ulike materialene på primære humane beinceller etter ISO-standard 10993-5. Ifølge ISO-standard 10993-5 kan prøvene inndeles i ulike kategorier av cytotoksistet
• Ikke cytotoksisk
• Mildt cytotoksisk
• Moderat cytotoksisk
• Alvorlig cytotoksisk
4U viste spesielt høye cytotoksiske verdier, tilsvarende opp mot 60 % celledød, noe vi klassifiserer som en alvorlig cytotoksisk effekt på humane beinceller i kultur i dette oppsettet. 4U gav tre ganger høyere cytotoksiske verdier enn Z250. FBF og TBF hadde også verdier nær 50 %, noe som grenser til alvorlig cytotoksisitet. XTE, TEC og VIT hadde verdier rundt 30 %, og kan anses som moderat cytotoksisk. Z250, TD, SDR, FUJI og PHQ hadde verdier rundt 20 %, noe vi anser som mildt cytotoksisk. Ingen av materialene ble klassifisert som «ikke cytotoksisk» i denne testen.
FAGLIGE VURDERINGER OG SAMMENFATNING AV RESULTATER
Det som man sitter igjen med, er spørsmålet om utlekkingsprodukter fra resinbaserte dentale materialer er skadelige på lengre sikt, og om de de ørsmå mengdene som skilles ut fra våre komposittfyllinger kan gi varig nedsettelse av livskvalitet. Endringen fra en DNA-skade til en mutasjon er vanligvis ikke en etterfølgende prosess. Det trengs derfor flere studier for å undersøke det potensialet metakrylater har til å skape en mutasjon [69]. Krifka et al. konkluderer i en oversiktsartikkel fra 2013 at videre forståelse av de cellulære mekanismene som er involvert i disse prosessene samt avklaring av årsakssammenheng mellom tilgjengeligheten av glutathione og monomer-indusert apoptose vil stimulere til en konstruktiv debatt om utviklingen av smarte tannrestaureringsmaterialer som kommer i kontakt med det orale vev og etablering av effektive strategier i tannterapi [70]. Ut fra tilgjengelig litteratur er det vanskelig å svare på om det virkelig er noen klinisk langtidseffekt av utlekkingsprodukter fra resinbaserte dentale materialer, bortsett fra at det kan indusere allergi hos enkelte disponerte personer. I denne studien vil nok monomerene fra 4U, FBF og TBF kunne forårsake kontaktallergier hos pasienter og tannhelsepersonell, samt andre helseplager. Langtidsvirkningen av slike utslipp er fortsatt uviss. Likevel er slike funn bekymringsfulle. Tett oppfølging og testing av nye materialer på markedet bør prioriteres videre.
Det følgende er en rangering av de forskjellige materialene fra grunnest til dypest herdedybde:
1. Z250 4. TD 1. SDR
2. TEC 5. 4U 2. TBF
3. XTE 3. FBF
Av alle materialene hadde SDR den dypeste herdedybden og 4U hadde den grunneste.
OMSETNINGSGRAD (DC %)
Omsetningsgraden av monomerer til polymerer ble målt umiddelbart etter at herding var gjenn-omført. Alle materialene viser lav omsetningsgrad. Den omsetningsgraden som er målt i denne studien er gjennomgående lavere enn den produsentene lover i sine datablader og reklame.
I rapporten fra HDIR / Odontologisk fakultet står det at “Alle materialene viser lav omsetningsgrad. Den omsetningsgraden som er målt er gjennomgående lavere enn den produsentene lover i sine datablader og reklame”. Vi legger merke til at dette gjelder flere andre verdier også; at verdier vi finner i markedsføringen er annerledes enn det et uavhengig norsk forskningsinstitutt finner.
Rapporten nevner kompositten 4U i mange sammenhenger, og vi mener det er naturlig å se i brosjyrer og på nett hvordan LICScadenta markedsførte sin 4U.
Styrker stort avvik på bøyestyrke tallene på de andre verdier?
Sitater fra rapport bestilt av HDIR og utarbeidet av Avdeling for Biomaterialer ved Det Odontologiske Fakultet, Oslo
«Har alt»:
4U viste generelt dårlige resultater i samtlige tester. 4U viste spesielt høye cytotoksiske verdier, tilsvarende opp mot 60 % celledød, noe vi klassifiserer som en alvorlig cytotoksisk effekt på humane beinceller i kultur i dette oppsettet. 4U gav tre ganger høyere cytotoksiske verdier enn Z250. Videre hadde 4U lav omsetningsgrad, høy frigjøring av monomerer. 4U har også CE-merking som tilsynelatende strider med reglementet. I klinisk bruk vil høyere eksponering av 4U, FBF og TBF kunne resultere i utvikling av kontaktallergier. Dette kan ha helsekonsekvenser for tannhelsepersonell og pasienter.
Brosjyren til 4U oppgir at kompositten er en nanohybrid-kompositt med fluor. Det oppgis ikke hvilken fluorforbindelse dette er, men ingen spor av fluor finnes i EDS-analysen.
Bøyestyrke til 4U i HDIR test var ca 90 MPa.
Bøyestyrketesten registrerer strekkbelastning så vel som trykkbelastning samtidig, ettersom øvre del av prøvelegemet utsettes for trykkbelastning fra stempelet, mens nedre del blir utsatt for strekkbelastning. Dette forteller oss som nevnt noe om hvor godt materialet tolerer tyggebelastninger.
Helsedirektoratet har publicerat en rapport som är författad vid odontologiska institutionen vid Oslo universitet. Vi har granskat rapporten i detalj och även inkommit med ett utlåtande till Helsedirektoratat med våra synpunkter på rapporten. Vi anser att 4U, på ett orättvist sätt, pekas ut som en dålig komposit och har även identifierat allvarliga svagheter och flera direkta felaktigheter i rapporten. Vår uppfattning är att rapporten är vinklad och utan grund ifrågasätter Private Label-produkter.
Rapporten hävdar att 4U har en låg omsättningsgrad, högt monomerläckage och hög cytotoxicitet. Detta anser vi, på goda grunder, är feltaktigt. Nedan gör vi en summering av våra synpunkter angående rapportens resultat och slutsatser.
Omsättningsgrad
Omsättningsraden (polymerisationsgraden) anger i vilken grad kompositen har härdat, dvs i vilken grad monomerer (små molekyler) har bildat polymerer (långa kedjor), vid en viss tidpunkt efter härdningsprocessens start. Rapporten hävdar i sina slutsatsar att 4U har en låg omsättningsgrad men när man studerar resultatet i rapporten framgår det tydligt att av de fem universalkompositer som testats har 4U det näst högsta medelvärdet, bättre än Filtek Supreme, Filtek Z250 och Tetric Evoceram. Att påstå att 4U har en låg omsättningsgrad i rapportens slutsats och sammanfattning är alltså helt felaktigt. Vidare så är det tydligt att testets mätosäkerhet (standardavvikelse) är så stor att det inte är korrekt att påsta att det, statistiskt sätt, går att säga att det är någon skillnad mellan de fem testade universalkompositerna. Vi har tydligt påpekat detta till Helsedirektoratat.
Monomerläckage
Rapporten redovisar mätresultat för resmonomerläckage (mikrogram/ml) i from av fyra diagram, ett för var och en av monomererna BisGMA, UDMA, TMPTMA och TEGDMA men det saknas en tydlig kvantifiering av restmonomerläckaget per kompositmaterial vilket gör en jämförelse svår för läsaren. När man studerar de fyra diagrammen framstår det tydligt att de två översta (BisGMA och UDMA) är 100 % identiska med avseende på medelvärde och standardavvikelse för samtliga 11 testade material.
Den statistiska sannolikheten att medelvärde och standardavvikelse skulle bli exakt identiska för två olika monomerer för samtliga 11 testade material är obefintlig. Den enda rimliga förklaringen är att man blandat ihop mätresultaten. Vidare så anger rapporten att 4U innehåller monomeren TMPTMA vilket även det är felaktigt. Denna monomer ingår nämligen inte i 4Us receptur. Detta gör att vi ifrågasätter hela avsnittet om restmonomerläckage. Det ska också tilläggas att det finns tydliga krav på restmonomerläckage i ISO-standarden 4049:2009 som alla kompositer måste uppfylla och det gör 4U med råge.
Cytotoxicitet
I rapporten pekas 4U ut som dålig med avseende på cytotoxicitet vilket vi anser är felaktigt. I det test på benceller som man valt att använda så är resultatet för 4U i samma härad som kända kompositmaterial från 3M Espe och Ivoclar Vivadent men ändå är det 4U som pekas ut. För att få ett dentalt fyllnadsmaterial godkänt i Europa måste tillverkaren visa att produkten uppfyller stränga krav på monomerläckage, biokompabilitet och cytotoxicitet som är kvantifierade i harmoniserade standarder. 4U uppfyller samtliga krav med råge och är en säker komposit att använda. Att påstå något annat anser vi är fel. 4U är utvecklad och produceras av ett världsledande företag på dentala fyllnadsmaterial och identiska kompositer (med andra varumärken än 4U) säljs i stora volymer på alla betydande europeiska marknader. Sedan början av 2014 genomför vi en stor klinisk studie i samarbete med forskare vid Umeå universitet där 4U utvärderas och jämförs med Filtek Supreme som referensmaterial. Ettårsuppföljningen blev nyligen klar och visade att 4U och Filtek Supreme är likvärdiga enligt samtliga utvärderingskriterier som bl. a. omfattar hanterbarhet, polerbarhet, frakturer och sensibilitet.
Sammanfattningsvis är vi mycket besvikna på att Helsedirektoratet väljer att publicera en rapport med så uppenbara och allvarliga felaktigheter och som dessutom så tydligt, men orättvist, pekar ut ett visst varumärke som dåligt. Alla våra synpunkter är framförda till Helsedirektoratet och vi förväntar oss att de ska agera på dessa.
Vi vill också framhålla att den viktigaste faktorn för att åstadkomma en fullständig härdning, lågt monomerläckage och minimal risk för allergiska reaktioner hos patienten är att tandläkaren följer bruksanvisningen. Exempelvis ska kompositen inte appliceras i tjockare lager än vad som anges, en härdljuslampa med rätt våglängdsområde och effekt ska användas och härdningstiden får inte vara kortare än angivet. Så länge läkaren följer bruksanvisningen så är alla godkända kompositer säkra att använda.